Oligonukleotydy blokujące syntezę TTR – obiecująca opcja terapeutyczna w dziedzicznej amyloidozie transtyretynowej

W lipcu 2018 roku w New England Journal of Medicine opublikowano wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych porównujące skuteczność oligonukleotydów blokujących syntezę transtyretyny w odniesieniu do grupy leczonej placebo. Do obu badań w stosunku 2:1 randomizowano chorych z rozpoznaniem dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej oraz potwierdzoną polineuropatią amyloidową.

Oligonukleotydy blokujące syntezę TTR – obiecująca opcja terapeutyczna w dziedzicznej amyloidozie transtyretynowej

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa (hereditary transtyrethin amyloidosis, ATTRm) jest ogólnoustrojową chorobą spowodowaną mutacją genu transtyretyny (TTR), która prowadzi do akumulacji patologicznych monomerów transtyretyny w postaci złogów amyloidu w nerwach obwodowych oraz autonomicznych układu nerwowego, sercu, nerkach oraz przewodzie pokarmowym. Amyloid zaburza funkcjonowanie zajętych narządów prowadząc do ich niewydolności. Przebieg choroby jest zróżnicowany, przy czym najgorzej rokującą grupą pacjentów są chorzy z obecnością kardiomiopatii, u których przeżycie wynosi około 2 – 5 lat. Lepiej rokują chorzy, u których choroba zajęła układ nerwowy – wówczas od momentu wystąpienia polineuropatii całkowite przeżycie waha się w granicach 2 – 15 lat. Pomimo, że dotychczas stosowane tzw. leki stabilizujące transtyretynę, diflunisal oraz tafamidis, wykazywały u części pacjentów zahamowanie progresji choroby poprzez stabilizację struktury transtyretyny, ich kliniczna skuteczność jest niewystarczająca.

W lipcu 2018 roku w New England Journal of Medicine opublikowano wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych porównujące skuteczność oligonukleotydów blokujących syntezę transtyretyny w odniesieniu do grupy leczonej placebo. Do obu badań w stosunku 2:1 randomizowano chorych z rozpoznaniem dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej oraz potwierdzoną polineuropatią amyloidową.

W badaniu APOLLO (#NCT01960348) (cyt. 1) oligonukleotyd patirisan otrzymało 148 chorych, natomiast do ramienia z placebo zrandomizowano 77 pacjentów. Patirisan podawano dożylnie w dawce w odstępach trzytygodniowych przez okres 18 miesięcy. Analiza punktów końcowych wykazała, że korzyść ze stosowania leku w stosunku do placebo po 18 miesiącach leczenia osiągnęło 56% chorych w zakresie polineuropatii oraz 51% chorych odnotowało poprawę jakości życia. Ponadto, w grupie pacjentów leczonych patirisanem zaobserwowano istotną poprawę w zakresie stanu odżywienia, chodu oraz siły mięśniowej. Dodatkowo, w ramieniu badanym odnotowano również poprawę parametrów wydolności serca pod postacią redukcji poziomu N-terminalnego pronatriuretycznego peptydu typu B (NT-proBNP, N-terminal pro natriuretic peptide type B) oraz wykładników echokardiograficznych. Leczenie patirisanem było dość dobrze tolerowane, a w porównaniu z ramieniem kontrolnym w grupie badanej istotnie częściej występowały jedynie powikłania związane z infuzją leku oraz występowaniem obrzęków obwodowych.

W drugim badaniu (NEURO-TTR, #NCT01737398) (cyt. 2) lekiem badanym był inotersen. Do ramienia badanego zrandomizowano 112 chorych otrzymujących inotersen podskórnie przez 15 miesięcy (w pierwszym tygodniu 3 iniekcje, następnie przez kolejne 64 tygodnie w odstępach 1-tygodniowych), natomiast 60 chorych otrzymało placebo. Analiza efektów leczenia w 66 tygodniu badania wykazała istotną poprawę w zakresie polineuropatii oraz jakości życia u chorych leczonych inotersenem w odniesieniu do placebo. W ramieniu badanym poprawę dolegliwości polineuropatycznych obserwowano u 36% chorych, natomiast u 50% odnotowano stabilizację obrazu chorobowego. Co interesujące, leczenie inotersenem prowadziło do spadku poziomu płytek krwi w porównaniu do wartości wyjściowych u 56% pacjentów. U jednego chorego z małopłytkowością IV stopnia wystąpiło śmiertelne krwawienie śródczaszkowe. Po modyfikacji protokołu badania i częstszym monitorowaniu morfologii krwi obwodowej, jedynie u 3 (3%) pacjentów zaobserwowano małopłytkowość III stopnia. Powikłanie to zdaje się mieć podłoże immunologiczne (obecność przeciwciał przeciwpłytkowych IgG oraz dobra odpowiedź na glikokortykosteroidy). U 3 (3%) pacjentów odnotowano również kłębuszkowe zapalenie nerek, które u 2 pacjentów odpowiedziało na leczenie immunosupresyjne, natomiast jednego z pacjentów zakwalifikowano do programu dializ.

Biorąc pod uwagę przedstawione wyniki dwóch randomizowanych badań fazy III wykorzystanie obu oligonukleotydów, patirisanu oraz inotersenu, wydaje się być obiecującą opcją terapeutyczną w leczeniu amyloidozy ATTRm. Konieczne jest jednak przeprowadzenie dalszych badań z wykorzystaniem obu leków, które jako pierwszorzędowe punkty końcowe określałyby poprawę w zakresie niewydolności serca oraz skuteczność obu leków w okresie dłuższym niż 15 i 18 miesięcy. Zważywszy na przewlekły charakter choroby poprawa parametrów wydolności poszczególnych narządów może wymagać dłuższego czasu leczenia niż analizowany w badaniach APOLLO oraz NEURO-TTR. Co ważne, korzyść z leczenia obserwowano niezależnie od statusu mutacji genu TTR, obecności kardiomiopatii czy stadium zaawansowania choroby. Obecnie brak jednak markerów predykcyjnych dla obu związków.

Omawiane artykuły:

  1. Adams D et al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis.N Engl J Med.2018 Jul 5;379(1):11-21. doi: 10.1056/NEJMoa1716153.
  2. Benson MD et al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis N Engl J Med.  2018 Jul 5;379(1):22-31. doi:10.1056/NEJMoa1716793.