Amyloidoza dziedziczna, w tym dziedziczna amyloidoza transtyretynowa (ATTRm)

Dziedziczna amyloidoza (z angielskiego: hereditary amyloidosis) rozwija się na skutek mutacji zachodzącej w materiale genetycznym danego chorego w czasie jego życia lub jest dziedziczona od jednego z rodziców.

Amyloidoza dziedziczna, w tym dziedziczna amyloidoza transtyretynowa (ATTRm)

Co to jest amyloidoza dziedziczna?

Dziedziczna amyloidoza (z angielskiego: hereditary amyloidosis), przez niektórych nadal nazywana rodzinną (familial amyloidosis, AF), rozwija się na skutek mutacji zachodzącej w materiale genetycznym danego chorego w czasie jego życia lub jest dziedziczona od jednego z rodziców. Najczęściej dotyczy genu dla transtyretyny (TTR), która jest białkiem produkowanym w wątrobie, transportującym tyroksynę (hormon tarczycy) i witaminę A we krwi. Wtedy jest określana jako amyloidoza transtyretynowa typ zmutowany (ATTRm). W wyniku mutacji białko to uzyskuje nieprawidłową budowę i odkłada się w organach jako amyloid. Główną lokalizacją złogów białkowych jest serce, poza tym niszczone są nerwy obwodowe. Inne, rzadziej spotykane formy dziedzicznej amyloidozy dotyczą białek takich jak: łańcuch alfa fibrynogenu (AfibA), gelsolina (Agel), białka lizosomów (Alys). Pierwsze objawy pojawiają się dopiero w średnim wieku.

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa – ATTRm

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa – ATTRm to rzadka forma amyloidozy, powodowana przez mutacje w genie kodującym białko transtyretyny (TTR).

Mutacje genu transtyretyny – przyczyna ATTRm

Transtyretyna jest białkiem transportowym dla hormonu tarczycy (tyroksyny) i witaminy A. W warunkach fizjologicznych krąży w surowicy lub osoczu jako białko rozpuszczalne. 95% transtyretyny powstaje w wątrobie, pozostałe 5% m.in. w mózgu i oku.

O transtyretynie można myśleć jak o puzzlach złożonych z czterech elementów – prawidłowy kompleks składa się z czterech połączonych białkowych podjednostek (tworzą tzw. tetramer). Gdy w białku są obecne mutacje, elementy nie pasują do siebie, co prowadzi do destabilizacji i rozpadu kompleksu. Najczęstszą mutacją TTR jest mutacja V30M. Uwolnione podjednostki, choć nie mogą tworzyć „zamkniętego” tetrameru, mogą się łączyć ze sobą w inny sposób. Powstaje wtedy wieloskładnikowy polimer, dający długie, nierozpuszczalne włókna amyloidowe – tak jak puzzle połączone innymi bokami, z zawsze dostępnym miejscem dołączenia następnego elementu. Takie włókna, złożone z bardzo wielu podjednostek, stale wydłużające się, odkładają się w komórkach i tworzą złogi, utrudniające prawidłowe funkcjonowanie komórki.

Występowanie choroby

ATTRm jest niezwykle rzadka. Występuje prawie na całym świecie, a najbardziej powszechna jest w populacji portugalskiej, japońskiej i szwedzkiej – 1 na 1000 do 1 na 10 000 osób. W pozostałych populacjach występuje z częstością poniżej 1 przypadku na 10 000 osób.

Przebieg ATTRm

Pierwsze objawy ATTRm występują zwykle w 3-4 dekadzie życia. Należy do nich przede wszystkim neurodegeneracja (uszkodzenie i utrata komórek nerwowych) – tzw. polineuropatia ATTR-FAP (ang. familial amyloid polyneuropathy). Postępuje ona w kierunku od nóg do rąk i manifestuje się zanikiem mięśni, osłabieniem, trudnością w chodzeniu, utratą czucia bólu, temperatury lub bólem kończyn dolnych.

Inne objawy towarzyszące ATTRm to m.in.:

  • hipotonia ortostatyczna (spadek ciśnienia tętniczego przy zmianie pozycji z leżącej na stojącą)
  • niezamierzona utrata wagi
  • zaburzenia erekcji u mężczyzn
  • naprzemienne zaparcia i biegunki

Oczekiwana długość życia nieleczonych pacjentów cierpiących na ATTR-FAP wynosi średnio 10 lat od pojawienia się objawów. W tym czasie dochodzi do postępującego pogorszenia funkcji czuciowych, ruchowych oraz ze strony układu autonomicznego. Chociaż początkowo objawy ATTR-FAP mogą być łagodne, choroba stale postępuje, a zatem nasilenie objawów staje się cięższe w miarę upływu czasu.

Jak wykryć amyloid TTR?

Amyloid identyfikuje się na podstawie biopsji np. z podskórnej tkanki tłuszczowej brzucha, narządu zajętego ATTR-FAP (np. nerwy, serce, nerki) lub innego, niezajętego miejsca, np. dziąseł, śluzówki odbytnicy, ślinianek.

Badanie genetyczne może uzupełniać metody diagnostyczne używane do identyfikacji złogów amyloidu. Dokładne określenie mutacji w DNA przy wykorzystaniu badania genetycznego jest istotne dla rokowania i leczenia.

Leczenie ATTRm

ATTR można leczyć farmakologicznie lub metodami inwazyjnymi.

Jedynym preparatem zarejestrowanym w leczeniu TRR-FAP jest Tafamidis (Vyndaquel®). Terapia tym lekiem polega na stabilizacji tetrameru – zapobiega rozpadowi i uwolnieniu niepoprawnych podjednostek i wykazuje poprawę funkcji neurologicznych i stanu odżywienia w porównaniu do placebo. Lek został zarejestrowany w Europie w 2011 do terapii na wczesnym etapie choroby – u pacjentów z objawami polineuropatii, ale chodzących w pełni samodzielnie.

Leczenie farmakologiczne innymi preparatami jest możliwe np. przez udział w badaniach klinicznych. Szczególnie obiecujące są wstępne wyniki z tzw. lekami oligonukleotydowymi – patisiranem i inotersenem.

Metoda inwazyjna – przeszczep wątroby – jest stosowana, gdy terapia tafamidisu okazuje się nieskuteczna. Przeszczep usuwa źródło 95% zmutowanego białka, nie poprawia jednak funkcji nerwów obwodowych ani nie wpływa na produkcję białka z mutacją w innych narządach.