W niniejszym artykule dokonano przeglądu piśmiennictwa dotyczącego jednostek chorobowych zaliczanych do grupy MGRS, ich podziału ze względu na typ uszkodzenia nerek i charakterystykę deponowanych w nich złogów. W pracy omówiono także współczesne możliwości leczenia w poszczególnych jednostkach chorobowych zaliczanych do MGRS.

Zobacz całą publikację: Skwierawska K, Waszczuk-Gajda A, Perkowska-Ptasińska A, Basak G, Jędrzejczak W. W. Gammapatie monoklonalne o znaczeniu nerkowym. Acta Haematologica Polonica. 2018; 49: 50-58

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa (hereditary transtyrethin amyloidosis, ATTRm) jest ogólnoustrojową chorobą spowodowaną mutacją genu transtyretyny (TTR), która prowadzi do akumulacji patologicznych monomerów transtyretyny w postaci złogów amyloidu w nerwach obwodowych oraz autonomicznych układu nerwowego, sercu, nerkach oraz przewodzie pokarmowym. Amyloid zaburza funkcjonowanie zajętych narządów prowadząc do ich niewydolności. Przebieg choroby jest zróżnicowany, przy czym najgorzej rokującą grupą pacjentów są chorzy z obecnością kardiomiopatii, u których przeżycie wynosi około 2 – 5 lat. Lepiej rokują chorzy, u których choroba zajęła układ nerwowy – wówczas od momentu wystąpienia polineuropatii całkowite przeżycie waha się w granicach 2 – 15 lat. Pomimo, że dotychczas stosowane tzw. leki stabilizujące transtyretynę, diflunisal oraz tafamidis, wykazywały u części pacjentów zahamowanie progresji choroby poprzez stabilizację struktury transtyretyny, ich kliniczna skuteczność jest niewystarczająca.

W lipcu 2018 roku w New England Journal of Medicine opublikowano wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych porównujące skuteczność oligonukleotydów blokujących syntezę transtyretyny w odniesieniu do grupy leczonej placebo. Do obu badań w stosunku 2:1 randomizowano chorych z rozpoznaniem dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej oraz potwierdzoną polineuropatią amyloidową.

W badaniu APOLLO (#NCT01960348) (cyt. 1) oligonukleotyd patirisan otrzymało 148 chorych, natomiast do ramienia z placebo zrandomizowano 77 pacjentów. Patirisan podawano dożylnie w dawce w odstępach trzytygodniowych przez okres 18 miesięcy. Analiza punktów końcowych wykazała, że korzyść ze stosowania leku w stosunku do placebo po 18 miesiącach leczenia osiągnęło 56% chorych w zakresie polineuropatii oraz 51% chorych odnotowało poprawę jakości życia. Ponadto, w grupie pacjentów leczonych patirisanem zaobserwowano istotną poprawę w zakresie stanu odżywienia, chodu oraz siły mięśniowej. Dodatkowo, w ramieniu badanym odnotowano również poprawę parametrów wydolności serca pod postacią redukcji poziomu N-terminalnego pronatriuretycznego peptydu typu B (NT-proBNP, N-terminal pro natriuretic peptide type B) oraz wykładników echokardiograficznych. Leczenie patirisanem było dość dobrze tolerowane, a w porównaniu z ramieniem kontrolnym w grupie badanej istotnie częściej występowały jedynie powikłania związane z infuzją leku oraz występowaniem obrzęków obwodowych.

W drugim badaniu (NEURO-TTR, #NCT01737398) (cyt. 2) lekiem badanym był inotersen. Do ramienia badanego zrandomizowano 112 chorych otrzymujących inotersen podskórnie przez 15 miesięcy (w pierwszym tygodniu 3 iniekcje, następnie przez kolejne 64 tygodnie w odstępach 1-tygodniowych), natomiast 60 chorych otrzymało placebo. Analiza efektów leczenia w 66 tygodniu badania wykazała istotną poprawę w zakresie polineuropatii oraz jakości życia u chorych leczonych inotersenem w odniesieniu do placebo. W ramieniu badanym poprawę dolegliwości polineuropatycznych obserwowano u 36% chorych, natomiast u 50% odnotowano stabilizację obrazu chorobowego. Co interesujące, leczenie inotersenem prowadziło do spadku poziomu płytek krwi w porównaniu do wartości wyjściowych u 56% pacjentów. U jednego chorego z małopłytkowością IV stopnia wystąpiło śmiertelne krwawienie śródczaszkowe. Po modyfikacji protokołu badania i częstszym monitorowaniu morfologii krwi obwodowej, jedynie u 3 (3%) pacjentów zaobserwowano małopłytkowość III stopnia. Powikłanie to zdaje się mieć podłoże immunologiczne (obecność przeciwciał przeciwpłytkowych IgG oraz dobra odpowiedź na glikokortykosteroidy). U 3 (3%) pacjentów odnotowano również kłębuszkowe zapalenie nerek, które u 2 pacjentów odpowiedziało na leczenie immunosupresyjne, natomiast jednego z pacjentów zakwalifikowano do programu dializ.

Biorąc pod uwagę przedstawione wyniki dwóch randomizowanych badań fazy III wykorzystanie obu oligonukleotydów, patirisanu oraz inotersenu, wydaje się być obiecującą opcją terapeutyczną w leczeniu amyloidozy ATTRm. Konieczne jest jednak przeprowadzenie dalszych badań z wykorzystaniem obu leków, które jako pierwszorzędowe punkty końcowe określałyby poprawę w zakresie niewydolności serca oraz skuteczność obu leków w okresie dłuższym niż 15 i 18 miesięcy. Zważywszy na przewlekły charakter choroby poprawa parametrów wydolności poszczególnych narządów może wymagać dłuższego czasu leczenia niż analizowany w badaniach APOLLO oraz NEURO-TTR. Co ważne, korzyść z leczenia obserwowano niezależnie od statusu mutacji genu TTR, obecności kardiomiopatii czy stadium zaawansowania choroby. Obecnie brak jednak markerów predykcyjnych dla obu związków.

Omawiane artykuły:

1. Adams D et al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis.N Engl J Med.2018 Jul 5;379(1):11-21. doi: 10.1056/NEJMoa1716153.
2. Benson MD et al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis N Engl J Med.  2018 Jul 5;379(1):22-31. doi:10.1056/NEJMoa1716793.

Podstawowym kierunkiem leczenia amyloidozy AL jest chemioterapia i immunoterapia powodujące niszczenie klonalnych plazmocytów. Takie działanie prowadzi do ograniczenia produkcji monoklonalnych łańcuchów lekkich stanowiących prekursory amyloidu i w konsekwencji zapobiega odkładaniu się nowych złogów amyloidu. Pomimo istotnych sukcesów takiego podejścia, z założenia metody te są mniej skuteczne w zaawansowanej amyloidozie AL, w której doszło już do krytycznego, objawowego zajęcia istotnych narządów, szczególnie serca.

Od kilku lat prowadzone są jednak interesujące badania kliniczne nad nowymi metodami leczenia skierowanymi bezpośrednio przeciwko już uformowanym złogom amyloidu. Do najbardziej obiecujących leków z tej grupy zaliczano do niedawna przeciwciało humanizowane przeciwciało monoklonalne NEOD001. Postulowany mechanizm działania NEOD001 to m.in. wiązanie i neutralizacja w procesie fagocytozy już wytworzonych złogów amyloidu AL. Wyniki badań przedklinicznych oraz klinicznych fazy 1 sugerowały istotną wartość kliniczną tego leku.

Niestety, w kwietniu 2018 firma PROTHENA, producent leku, wydała komunikat stwierdzający, że badania nad przeciwciałem monoklonalnym NEOD001 nie będą kontynuowane. Powodem tej decyzji były rozczarowujące wyniki dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych PRONTO (badanie fazy 2b u chorych wcześniej leczonych, u których pozostały cechy kardiopatii amyloidowej) oraz VITAL (badanie fazy 3 u chorych z nowo rozpoznaną amyloidozą AL, z kardiopatią amyloidową w przebiegu choroby). Wstępne wyniki tych badań nie wykazały przewagi NEOD001 nad placebo. Szczegółowa informacja firmy PROTHENA znajduje się tutaj: http://ir.prothena.com/news-releases/news-release-details/prothena-discontinues-development-neod001-al-amyloidosis

Należy podkreślić, że jest to porażka jednego leku, a nie całej koncepcji leczenia skierowanego na destrukcję wytworzonych złogów amyloidu. Inne terapie z tej grupy są nadal aktywnie rozwijane i budzą nadzieję na poprawę losu wielu chorych, u których rozpoznanie amyloidozy stawiane jest w późnej fazie choroby.

Celem Konferencji jest aktualizacja wiedzy na temat amyloidozy oraz wymiana doświadczeń pomiędzy lekarzami różnych specjalności medycznych. Mamy nadzieję, że Konferencja przyczyni się do poprawy diagnostyki i terapii amyloidozy w Polsce, a także stanie się impulsem do wspólnych inicjatyw klinicznych i naukowych.

Rejestracja jest dostępna na stronie konferencji: amyloidoza.edu.pl/konferencja

Co to jest amyloidoza dziedziczna?

Dziedziczna amyloidoza (z angielskiego: hereditary amyloidosis), przez niektórych nadal nazywana rodzinną (familial amyloidosis, AF), rozwija się na skutek mutacji zachodzącej w materiale genetycznym danego chorego w czasie jego życia lub jest dziedziczona od jednego z rodziców. Najczęściej dotyczy genu dla transtyretyny (TTR), która jest białkiem produkowanym w wątrobie, transportującym tyroksynę (hormon tarczycy) i witaminę A we krwi. Wtedy jest określana jako amyloidoza transtyretynowa typ zmutowany (ATTRm). W wyniku mutacji białko to uzyskuje nieprawidłową budowę i odkłada się w organach jako amyloid. Główną lokalizacją złogów białkowych jest serce, poza tym niszczone są nerwy obwodowe. Inne, rzadziej spotykane formy dziedzicznej amyloidozy dotyczą białek takich jak: łańcuch alfa fibrynogenu (AfibA), gelsolina (Agel), białka lizosomów (Alys). Pierwsze objawy pojawiają się dopiero w średnim wieku.

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa – ATTRm

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa (ATTRm) to rzadka, postępująca, nieodwracalna i śmiertelna forma amyloidozy, powodowana przez mutacje w genie kodującym białko transtyretyny (TTR).

Transtyretyna z mutacją V30M – główna przyczyna ATTRm

Transtyretyna jest białkiem transportowym dla hormonu tarczycy (tyroksyny) i witaminy A. W warunkach fizjologicznych krąży w surowicy lub osoczu jako białko rozpuszczalne. 95% transtyretyny powstaje w wątrobie, <5% w mózgu i oku.

Prawidłowy kompleks transtyretyny składa się z czterech połączonych ze sobą podjednostek. Mutacje w genie TTR prowadzą do powstania wariantów, tworzących niestabilne tetrametry. Dotychczas zidentyfikowano ponad 100 różnych mutacji w genie kodującym TTR. Najczęstsza z nich jest mutacja V30M. Po oddysocjowaniu, niepoprawnie sfałdowane podjednostki polimeryzują i gromadzą się w postaci włókien amyloidowych w nerwach obwodowych i autonomicznych.

Obraz kliniczny ATTRm

Pierwsze objawy ATTRm z mutacją V30M występują zwykle w 3-4 dekadzie życia. U pacjentów z mutacjami innymi niż V30M objawy występują po 50. roku życia. Należą do nich:

• Zajęcie nerwów obwodowych: zaburzenia czuciowo-ruchowe w obrębie kończyn dolnych, objawiające się upośledzeniem odczuwania temperatury oraz bólu, hiperalgezją, a także osłabieniem i zanikiem mięśni w miarę postępu upośledzenia czuciowego. Zwyrodnienie aksonalne postępuje w kierunku dystalno-proksymalnym.
• Zajęcie układu autonomicznego: jeden lub kilka z następujących objawów: występujące naprzemiennie zaparcia i biegunki, hipotonia ortostatyczna, zaburzenia erekcji, obrzęk i niezamierzona utraty masy ciała. Mogą być widoczne w momencie wystąpienia pierwszych oznak choroby lub pojawić się po upływie 1–2 lat od wystąpienia początkowych objawów czuciowo-ruchowych.
• Zajęcie układu sercowo-naczyniowego, manifestujące się zaburzeniami rytmu serca.

Oczekiwana długość życia nieleczonych pacjentów wynosi średnio 10 lat od pojawienia się objawów. W tym czasie dochodzi do postępującego pogorszenia funkcji czuciowych, ruchowych oraz ze strony układu autonomicznego.

Występowanie choroby

ATTRm jest niezwykle rzadka. Występuje prawie na całym świecie, a najbardziej powszechna jest w populacji portugalskiej, japońskiej i szwedzkiej – 1 na 1000 do 1 na 10 000 osób. W pozostałych populacjach występuje z częstością poniżej 1 przypadku na 10 000 osób.

Rozpoznanie ATTR-FAP – polineuropatii w ATTRm

Rozpoznanie ATTR-FAP (ang. familial amyloid polyneuropathy) może być wyzwaniem, gdyż jej objawy są zbliżone do objawów innych polineuropatii. Kluczowym etapem podczas diagnozowania jest więc uwzględnienie ATTR-FAP na pierwszym miejscu w diagnostyce różnicowej.

Rozpoznanie stawiane jest na podstawie potwierdzenia występowania złogów amyloidowych TTR oraz identyfikacji mutacji w genie kodującym TTR. Amyloid identyfikuje się na podstawie biopsji np. z podskórnej tkanki tłuszczowej brzucha, narządu zajętego ATTR-FAP (np. nerwy, serce, nerki) lub innego, niezajętego miejsca, np. dziąseł, śluzówki odbytnicy, ślinianek. Dokładne określenie mutacji w badaniach genetycznych jest istotne dla rokowania i leczenia. U pacjentów z pozytywnym wywiadem rodzinnym pod kątem ATTR-FAP badanie genetyczne może być wystarczające do postawienia diagnozy.

Obciążenie dla pacjentów

Utrzymującemu się upośledzeniu funkcji neurologicznych związanemu z ATTR-FAP towarzyszy istotne obniżenie jakości życia i wpływa szczególnie na niezależność i samoocenę pacjenta. Pacjenci, jak również ich rodziny, często wymagają porady, wsparcia i informacji, aby być w stanie poradzić sobie z wpływem, jaki choroba ma na ich życie.

Leczenie ATTRm

ATTR można leczyć farmakologicznie, metodami inwazyjnymi lub objawowo.

Jedynym preparatem zarejestrowanym w leczeniu ATTR-FAP jest Tafamidis (Vyndaquel®). Terapia tym lekiem polega na stabilizacji tetrameru transtyretyny. Lek ten wykazuje poprawę funkcji neurologicznych i stanu odżywienia w porównaniu do placebo. Lek został zarejestrowany w Europie w 2011 do terapii na wczesnym etapie choroby – u pacjentów z objawami polineuropatii, ale chodzących w pełni samodzielnie.

Leczenie farmakologiczne innymi preparatami jest możliwe np. przez udział w badaniach klinicznych.

Obecnie trwają zaawansowane badania kliniczne z lekami oligonukleotydowymi (patisiran, inotersen), których wstępne wyniki są bardzo obiecujące.

Metodę inwazyjną – przeszczep wątroby, stosuje się zwykle, gdy terapia tafamidisem okazuje się nieskuteczna. W razie wystąpienia kardiomiopatii może być wykonany także przeszczep serca.

Rejestr THAOS – ogólnoświatowe źródło informacji dotyczących ATTR-FAP

THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) to trwający 10 lat rejestr obserwacyjny, prowadzony metodą strategii porównań podłużnych, do którego dane mogą wprowadzać wszyscy lekarze prowadzący leczenie pacjentów z amyloidozą transtyretynową.

Rejestr THAOS ma na celu:

• Lepsze zrozumienie naturalnego przebiegu amyloidozy transtyretynowej, w tym zmienności i progresji wrodzonych oraz nabytych postaci choroby.
• Lepsze zrozumienie zależności pomiędzy genotypem i fenotypem w przypadku amyloidozy transtyretynowej.
• Porównanie progresji choroby i całkowitego czasu przeżycia w przypadku pacjentów z amyloidozą transtyretynową poddanych i niepoddanych przeszczepowi wątroby.
• Ocena metod leczenia, które mogą być korzystne w przypadku pacjentów z amyloidozą transtyretynową.
• Stworzenie międzynarodowej społeczności specjalistów medycznych opracowujących zalecenia dotyczące klinicznego postępowania w przypadku pacjentów z amyloidozą transtyretynową.

Amyloidoza  – co to jest?

Amyloidoza (skrobiawica) to pojęcie oznaczające kilka chorób spowodowanych gromadzeniem się różnych nieprawidłowych białek w komórkach oraz – w większym stopniu – w przestrzeniach pomiędzy nimi, w różnych tkankach.

Wszystkie białka w zdrowym organizmie po pewnym określonym czasie rozpadają się i są zastępowane przez nowe. Natomiast białko amyloidu tworzy trwałe złogi w różnych narządach i nie ulega degradacji. Podczas gdy prawidłowe białka są zbudowane odpowiednio do pełnionej funkcji, struktura białka w amyloidozie ulega zaburzeniu. Nierozpuszczalne złogi amyloidu uszkadzają tkanki i narządy i uniemożliwiają ich prawidłowe funkcjonowanie.

Skąd się biorą amyloidozy?

Etiologia tych chorób nie jest dobrze poznana. W zależności od typu amyloidozy okolicznościami sprzyjającymi są między innymi: stan zapalny, obecność białka monoklonalnego, wiek.

Czy amyloidozy to częste choroby?

Na świecie około 50 tysięcy osób rocznie jest diagnozowanych z powodu amyloidoz. Oznacza to, że są one grupą bardzo rzadkich chorób. Z pewnością jednak częstość ich występowania jest niedoszacowana i wiele przypadków pozostaje nierozpoznanych.

Czy to jest dziedziczne?

Większość amyloidoz występuje sporadycznie, czyli bez uwarunkowania dziedzicznego i jej stwierdzenie u jednego członka rodziny nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania u pozostałych. Jednak w rzadkich przypadkach dziedzicznej postaci tej choroby (p. niżej: podtypy amyloidozy) ryzyko wystąpienia u krewnych jest większe.

Z czego jest zrobiony amyloid?

Znanych jest ok. 30 różnych białek, z których każde może się formować w amyloid. Zależnie od rodzaju głównego składnika złogów rozróżniamy podtypy amyloidoz (p. niżej).

Jak powstaje amyloid?

Prawidłowo zbudowane białko ma postać poskręcanych łańcuchów.
W przebiegu choroby z niejasnych przyczyn struktura ta destabilizuje się i częściowo rozwija, w wyniku czego białka przyjmują formę włókien pofałdowanych do postaci tak zwanej kartki beta, które są nierozpuszczalne i nie podlegają rozkładowi przez enzymy trawiące białka (proteolityczne), przez co dochodzi do ich odkładania się w tkankach.

Źródło: http://www.amyloidosissupport.org/AmyloidAware_Booklet.pdf

Jakie narządy uszkadzają amyloidozy?

Amyloidozy, zależnie od rodzaju białka, mogą uszkadzać niemal wszystkie narządy i mogą mieć charakter ograniczony do jednego narządu lub przyjmować postać uogólnioną i dotyczyć większej liczby organów czy układów. Postać zlokalizowana jest znacznie rzadsza (tylko co dziesiąty przypadek amyloidozy) i nie przechodzi zwykle do formy uogólnionej. Przykładami postaci ograniczonych są: amyloidoza nerek osób dializowanych, amyloidoza trzustki pacjentów z cukrzycą.

Gdzie może się pojawić amyloidoza ograniczona?

Postać ograniczona lokalizuje się najczęściej w pęcherzu moczowym i drogach oddechowych (tam, gdzie często dochodzi do stanów zapalnych). Jednak depozyty chorobowe można znaleźć w wielu innych miejscach w organizmie. Tkanki zmienione przez amyloid mogą przybierać formy przypominające guzy.

Źródło: na podstawie Jurczyszyn A., Olszewska-Szopa M, Kostkiewicz M., Suska A., Jędrzejczak WW, Jamroziak K. „Amyloidoza. Poradnik dla pacjentów” 2018

Czy istnieją objawy charakterystyczne dla amyloidoz?

Objawy amyloidoz wynikają z uszkodzeń narządowych, nie są więc jednakowe u wszystkich chorych. Najczęstszym objawem ogólnym jest osłabienie. W przypadku amyloidozy AL u 2/3 pacjentów dochodzi do uszkodzenia nerek, a u połowy – do objawowego zajęcia serca. Uszkodzenie nerek przez amyloid może się objawiać białkomoczem (nawet masywnym, tak zwanym białkomoczem nerczycowym) oraz niewydolnością nerek w różnych stopniach zaawansowania. Hipoproteinemia (niski poziom białka we krwi) wynikająca z białkomoczu demonstruje się obrzękami, a także utratą apetytu. W sercu amyloid gromadzi się w przestrzeni międzykomórkowej między kardiomiocytami (komórkami mięśnia sercowego), powodując zaburzenie ich kurczliwości. Pogrubione przez amyloid ściany serca są „sztywne”, coraz mniej zdolne do rozkurczu (tzw. kardiomiopatia), co prowadzi do postępującej stopniowo niewydolności krążenia (stanu, w którym serce nie jest w stanie dostarczyć krwi ze składnikami odżywczymi i tlenem do wszystkich komórek organizmu). Zwykle dominują objawy niewydolności prawej komory serca (cechy zastoju w krążeniu takie jak powiększenie wątroby, obrzęki kończyn dolnych). Obserwuje się także zmniejszenie tolerancji wysiłku fizycznego, łatwą męczliwość, duszność. Zaburzenia rytmu serca, wynikające z odkładania się złogów amyloidu w układzie bodźcoprzewodzącym (nadającym i przewodzącym sygnał elektryczny do skurczu mięśnia sercowego), mogą być przyczyną omdleń.

Inne możliwe objawy amyloidozy to mrowienia i drętwienia spowodowane uszkodzeniem nerwów obwodowych (około 15% chorych). Uszkodzenie autonomicznego układu nerwowego unerwiającego narządy wewnętrzne m.in. jelita może doprowadzać do naprzemiennego występowania uporczywych zaparć i biegunek (neuropatia wegetatywna obserwowana u około 14% chorych). Neuropatia autonomiczna może się także objawiać hipotonią ortostatyczną, czyli istotnym spadkiem ciśnienia tętniczego krwi podczas pionizacji, co prowadzi do zawrotów głowy pojawiających się w momencie zmiany pozycji z siedzącej czy leżącej na stojącą. Odkładanie się białka amyloidowego w przewodzie pokarmowym skutkuje zaburzeniami wchłaniania, krwawieniami, bólem brzucha, spadkiem masy ciała. Złogi amyloidu, odkładając się w narządach, powodują ich powiększanie u 20% pacjentów, prowadząc  m.in. do hepatomegalii (powiększenie wątroby) lub splenomegalii (powiększenie śledziony). Charakterystycznym, choć nie zawsze spotykanym objawem, jest powiększenie i pogrubienie języka (do 20% pacjentów). U co dziesiątego chorego pojawia się skaza krwotoczna wynikająca z wzmożonej eliminacji czynnika X krzepnięcia krwi, objawiająca się  wybroczynami skórnymi zlokalizowanymi zwykle na twarzy i szyi, bardzo często wokół oczu w postaci charakterystycznych krwiaków okularowych.

Najczęściej obserwowane objawy w amyloidozie AL:

• osłabienie
• białkomocz
• powiększenie języka
• bóle w klatce piersiowej
• obrzęki kończyn dolnych
• utrata apetytu
• hipotonia ortostatyczna
• mrowienia
• biegunki
• duszność
• drętwienia kończyn
• zaparcia

Kiedy więc podejrzewać amyloidozę?

Choć nie ma objawów charakterystycznych dla amyloidozy, kilka rodzajów odchyleń w badaniach powinno skłonić lekarza do przeprowadzenia diagnostyki w kierunku amyloidozy. Najczęstsze objawy sugerujące amyloidozę AL ujęto w tabeli powyżej. Podejrzewając ten typ choroby należy szczególną uwagę zwrócić na pojawienie się neuropatii obwodowej (mrowienia, drętwienia), powiększenie wątroby lub serca o niejasnej etiologii. Natomiast amyloidozę starczą można brać pod uwagę, gdy u osoby powyżej 60 roku życia występują zaburzenia pamięci lub przy stwierdzeniu niejasnej niewydolności serca. W przewlekających się zapaleniach warto pomyśleć o ryzyku amyloidozy AA.

Wyjaśnienie do tabeli:

• Zespół nerczycowy – choroba nerek przebiegająca z białkomoczem i obrzękami
• Kardiomiopatia – uszkodzenie mięśnia serca
• Neuropatia obwodowa – uszkodzenie nerwów obwodowych
• MGUS – gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu

Źródło:  na podstawie Jurczyszyn A., Olszewska-Szopa M, Kostkiewicz M., Suska A.,  Jędrzejczak WW, Jamroziak K. „Amyloidoza. Poradnik dla pacjentów” 2018

Czy są różne typy/rodzaje amyloidozy?

Istnieje wiele rodzajów amyloidozy, jednak najczęściej spotyka się cztery z nich. Pozostałe występują znacznie rzadziej.

Źródło:  na podstawie Jurczyszyn A., Olszewska-Szopa M, Kostkiewicz M., Suska A.,  Jędrzejczak WW, Jamroziak K. „Amyloidoza. Poradnik dla pacjentów” 2018

Co to jest amyloidoza AL?

Jest to najczęściej diagnozowana postać amyloidozy, odpowiada za 85% rozpoznań. Kiedyś nazywano tą postać amyloidozą pierwotną. Złogi białka odkładane w jej przebiegu mogą uszkadzać prawie wszystkie tkanki i narządy, szczególnie zaś: serce (74% chorych), nerki (65%), nerwy obwodowe, przewód pokarmowy, a także układ oddechowy. Amyloid w tej postaci choroby formuje się z monoklonalnego łańcucha lekkiego immunoglobulin- tak zwanego białka M. Najczęściej powstaje z łańcucha lambda, rzadziej z łańcucha kappa. Choroba dotyka głównie osoby z gammapatią monoklonalną o nieustalonym znaczeniu (z angielskiego: monoclonal gammapathy of undetermined significance- MGUS), będącą stanem mogącym poprzedzać szpiczaka, oraz ze szpiczakiem bezobjawowym. Znacznie rzadziej amyloidozę AL rozpoznaje się u pacjentów z objawowym szpiczakiem plazmocytowym lub chłoniakami. Amyloidoza AL to podobnie jak szpiczak plazmocytowy wynik nowotworowej przemiany komórki wytwarzającej przeciwciało, czyli plazmocytu. W odróżnieniu jednak od szpiczaka, objawy chorobowe nie wynikają z nadmiaru komórek nowotworowych ani z wielkiej ilości produkowanego przez nie białka monoklonalnego, a stąd, że wytwarzane białko monoklonalne (łańcuch lekki immunoglobuliny) przybiera strukturę kartki beta, jest deponowane w tkankach i je uszkadza.

Czy amyloidoza AL jest częsta?

Odpowiedź na to pytanie brzmi: i tak, i nie. Co prawda jest to najczęstsza postać amyloidozy w krajach Europy Zachodniej i USA, ale występuje rzadko. Zapadalność (liczba nowo rejestrowanych przypadków w określonym przedziale czasowym) szacuje się na 9 przypadków na milion na rok. W Polsce w ciągu roku diagnozuje się około 300 nowych zachorowań.

W jakim wieku można zachorować na amyloidozę AL?

Podobnie jak MGUS i szpiczak, amyloidoza AL to choroba osób starszych. Dotyczy głównie populacji powyżej 40. roku życia, częściej diagnozowana jest u mężczyzn. Średnia wieku chorych w chwili rozpoznania wynosi 63 lata. Tylko 10% pacjentów ma mniej niż 50 lat w momencie postawienia diagnozy.

Źródło: na podstawie Jurczyszyn A., Olszewska-Szopa M, Kostkiewicz M., Suska A., Jędrzejczak WW, Jamroziak K. „Amyloidoza. Poradnik dla pacjentów” 2018

Co to jest amyloidoza ATTRwt?

Starcza amyloidoza układowa (z angielskiego: senile systemic amyloidosis – SAA) jest związana z amyloidem TTR zbudowanym z prawidłowej cząsteczki transtyretyny (typ dziki), która sama w sobie wyjściowo ma potencjał przekształcania w nieprawidłowe białko amyloidu i po upływie odpowiednio długiego czasu może powodować powstawanie złogów w sercu. Częstość występowania u osób powyżej 80. roku życia wynosi 25% i dotyczy głównie płci męskiej. Najczęściej złogi amyloidu występują w niewielkiej ilości, nie wpływając istotnie na stan kliniczny. W przypadku większej ilości deponowanych złogów obserwuje się w pogrubienie mięśnia sercowego lewej komory objawiające się niewydolnością serca o łagodnym przebiegu klinicznym. Stosunkowo często występuje migotanie przedsionków- nawet wiele lat przed pojawieniem się cech niewydolności krążenia. Objawy pozasercowe (np. zespół cieśni nadgarstka) występują rzadko i mogą o kilka lat poprzedzać zmiany w sercu.

Co to jest amyloidoza dziedziczna?

Dziedziczna amyloidoza (z angielskiego: hereditary amyloidosis), przez niektórych nadal nazywana rodzinną (familial amyloidosis, AF), rozwija się na skutek mutacji zachodzącej w materiale genetycznym danego chorego w czasie jego życia lub jest dziedziczona od jednego z rodziców. Najczęściej dotyczy genu dla transtyretyny (TTR), która jest białkiem produkowanym w wątrobie, transportującym tyroksynę (hormon tarczycy) i witaminę A we krwi. Wtedy jest określana jako amyloidoza transtyretynowa typ zmutowany (ATTRm). W wyniku mutacji białko to uzyskuje nieprawidłową budowę i odkłada się w organach jako amyloid. Główną lokalizacją złogów białkowych jest serce, poza tym niszczone są nerwy obwodowe. Inne, rzadziej spotykane formy dziedzicznej amyloidozy dotyczą białek takich jak: łańcuch alfa fibrynogenu (AfibA), gelsolina (Agel), białka lizosomów (Alys). Pierwsze objawy pojawiają się dopiero w średnim wieku.

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa – ATTRm

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa – ATTRm to rzadka forma amyloidozy, powodowana przez mutacje w genie kodującym białko transtyretyny (TTR).

Mutacje genu transtyretyny – przyczyna ATTRm

Transtyretyna jest białkiem transportowym dla hormonu tarczycy (tyroksyny) i witaminy A. W warunkach fizjologicznych krąży w surowicy lub osoczu jako białko rozpuszczalne. 95% transtyretyny powstaje w wątrobie, pozostałe 5% m.in. w mózgu i oku.

O transtyretynie można myśleć jak o puzzlach złożonych z czterech elementów – prawidłowy kompleks składa się z czterech połączonych białkowych podjednostek (tworzą tzw. tetramer). Gdy w białku są obecne mutacje, elementy nie pasują do siebie, co prowadzi do destabilizacji i rozpadu kompleksu. Najczęstszą mutacją TTR jest mutacja V30M. Uwolnione podjednostki, choć nie mogą tworzyć „zamkniętego” tetrameru, mogą się łączyć ze sobą w inny sposób. Powstaje wtedy wieloskładnikowy polimer, dający długie, nierozpuszczalne włókna amyloidowe – tak jak puzzle połączone innymi bokami, z zawsze dostępnym miejscem dołączenia następnego elementu. Takie włókna, złożone z bardzo wielu podjednostek, stale wydłużające się, odkładają się w komórkach i tworzą złogi, utrudniające prawidłowe funkcjonowanie komórki.

Występowanie choroby

ATTRm jest niezwykle rzadka. Występuje prawie na całym świecie, a najbardziej powszechna jest w populacji portugalskiej, japońskiej i szwedzkiej – 1 na 1000 do 1 na 10 000 osób. W pozostałych populacjach występuje z częstością poniżej 1 przypadku na 10 000 osób.

Przebieg ATTRm

Pierwsze objawy ATTRm występują zwykle w 3-4 dekadzie życia. Należy do nich przede wszystkim neurodegeneracja (uszkodzenie i utrata komórek nerwowych) – tzw. polineuropatia ATTR-FAP (ang. familial amyloid polyneuropathy). Postępuje ona w kierunku od nóg do rąk i manifestuje się zanikiem mięśni, osłabieniem, trudnością w chodzeniu, utratą czucia bólu, temperatury lub bólem kończyn dolnych.

Inne objawy towarzyszące ATTRm to m.in.:

• hipotonia ortostatyczna (spadek ciśnienia tętniczego przy zmianie pozycji z leżącej na stojącą)
• niezamierzona utrata wagi
• zaburzenia erekcji u mężczyzn
• naprzemienne zaparcia i biegunki

Oczekiwana długość życia nieleczonych pacjentów cierpiących na ATTR-FAP wynosi średnio 10 lat od pojawienia się objawów. W tym czasie dochodzi do postępującego pogorszenia funkcji czuciowych, ruchowych oraz ze strony układu autonomicznego. Chociaż początkowo objawy ATTR-FAP mogą być łagodne, choroba stale postępuje, a zatem nasilenie objawów staje się cięższe w miarę upływu czasu.

Jak wykryć amyloid TTR?

Amyloid identyfikuje się na podstawie biopsji np. z podskórnej tkanki tłuszczowej brzucha, narządu zajętego ATTR-FAP (np. nerwy, serce, nerki) lub innego, niezajętego miejsca, np. dziąseł, śluzówki odbytnicy, ślinianek.

Badanie genetyczne może uzupełniać metody diagnostyczne używane do identyfikacji złogów amyloidu. Dokładne określenie mutacji w DNA przy wykorzystaniu badania genetycznego jest istotne dla rokowania i leczenia.

Leczenie ATTRm

ATTR można leczyć farmakologicznie lub metodami inwazyjnymi.

Jedynym preparatem zarejestrowanym w leczeniu TRR-FAP jest Tafamidis (Vyndaquel®). Terapia tym lekiem polega na stabilizacji tetrameru – zapobiega rozpadowi i uwolnieniu niepoprawnych podjednostek i wykazuje poprawę funkcji neurologicznych i stanu odżywienia w porównaniu do placebo. Lek został zarejestrowany w Europie w 2011 do terapii na wczesnym etapie choroby – u pacjentów z objawami polineuropatii, ale chodzących w pełni samodzielnie.

Leczenie farmakologiczne innymi preparatami jest możliwe np. przez udział w badaniach klinicznych. Szczególnie obiecujące są wstępne wyniki z tzw. lekami oligonukleotydowymi – patisiranem i inotersenem.

Metoda inwazyjna – przeszczep wątroby – jest stosowana, gdy terapia tafamidisu okazuje się nieskuteczna. Przeszczep usuwa źródło 95% zmutowanego białka, nie poprawia jednak funkcji nerwów obwodowych ani nie wpływa na produkcję białka z mutacją w innych narządach.

Co to jest amyloidoza AA?

Amyloid A w surowicy (z angielskiego: serum amyloid A – SAA) to tak zwane białko ostrej fazy, co oznacza, iż jego stężenie we krwi rośnie w stanach zapalnych. Białko to jest produkowane w wątrobie. Sama jego obecność we krwi nie oznacza amyloidozy. Dopiero złogi o nieprawidłowej strukturze odkładane w narządach świadczą o chorobie.

Występowanie amyloidozy AA wiąże się z niektórymi przewlekłymi chorobami zapalnymi. Najczęściej występuje w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (do 5-10% pacjentów), choroby Crohn’a (zapalna choroba jelit), twardziny oraz zapalenia skórno-mięśniowego (dwie ostatnie to choroby układowe tkanki łącznej). Amyloidozę typu AA stwierdza się czasem w przebiegu przewlekających się lub nawracających infekcji, aczkolwiek obecnie, w związku z dostępem do antybiotyków, ryzyko powstawania amyloidu jest mniejszym zagrożeniem niż w przeszłości. Również nowotwory, szczególnie chłoniak Hodgkina (ziarnica złośliwa) i rak nerkowokomórkowy, sprzyjają rozwojowi amyloidozy tego typu. Prawidłowe i skuteczne leczenie powyższych chorób zmniejsza prawdopodobieństwo pojawienia się amyloidu. Choć ryzyko rozwoju amyloidozy rośnie już po sześciu miesiącach trwania procesu zapalnego, to wiadomo, że jedynie niewielki odsetek pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi rozwinie z biegiem czasu postać AA.

Ten typ amyloidozy zajmuje głównie nerki, wątrobę, śledzionę, czasem węzły chłonne lub jelita. W większości przypadków (około 90%) to właśnie uszkodzenie nerek jest najbardziej widoczne i stanowi największe niebezpieczeństwo.

Źródło:  na podstawie Jurczyszyn A., Olszewska-Szopa M, Kostkiewicz M., Suska A.,  Jędrzejczak WW, Jamroziak K. „Amyloidoza. Poradnik dla pacjentów” 2018

Co to jest amyloidoza ALECT2?

To amyloidoza z białkiem produkowanym przez leukocyty (białe krwinki). Nie wiadomo jeszcze, czy można tą chorobę dziedziczyć. Objawy są przypominają amyloidozę AL, często dochodzi do uszkodzenia nerek. Prawdopodobnie ta postać amyloidozy jest znacznie częstsza niż się obecnie szacuje.

Rzadkie postaci amyloidozy – przykłady

• rodzinna amyloidoza nerkowa,
• amyloidoza w ośrodkowym układzie nerwowym w przebiegu choroby Alzheimera oraz w chorobie prionowej,
• amyloidoza beta-2-mikroglobuliny w przewlekłych chorobach nerek, u chorych dializowanych,
• i inne.

Źródło:  na podstawie Jurczyszyn A., Olszewska-Szopa M, Kostkiewicz M., Suska A.,  Jędrzejczak WW, Jamroziak K. „Amyloidoza. Poradnik dla pacjentów” 2018

Jak rozpoznać amyloidozę?

Główny cel diagnostyki to wykrycie depozytów amyloidu w tkankach na podstawie badania bioptycznego (pobranie tkanki za pomocą specjalnej igły). Najłatwiej materiał do badania uzyskać z biopsji tkanki tłuszczowej skóry brzucha. Jest to zabieg bezpieczny, wykonywany w znieczuleniu miejscowym, w warunkach ambulatoryjnych (nie jest konieczny pobyt w oddziale szpitalnym). Można też wykonać biopsję błony śluzowej jamy ustnej czy odbytnicy, a także narządów podejrzanych o nacieczenie amyloidem, na przykład nerek. Jednak niektóre organy, jak serce, bardzo rzadko są badane w ten sposób z uwagi na wysokie ryzyko powikłań przy zabiegu.

Z pobranego podczas biopsji materiału specjalista patomorfolog sporządza preparaty barwione specjalnym barwnikiem- czerwienią Kongo, które są następnie oglądane w świetle spolaryzowanym mikroskopu. W przypadku obecności złogów amyloidu obserwuje się charakterystyczne zielone świecenie.

Biopsja tkanki tłuszczowej skóry brzucha, źródło: www.amyloid.nl

Po stwierdzeniu amyloidu w tkance powinno się wykonać badanie mające na celu typowanie amyloidu, które przeprowadza się w wyspecjalizowanych ośrodkach. Choć najczęściej diagnozowana jest amyloidoza AL, to warto upewnić się, że w danym przypadku nie występuje jeden z rzadziej spotykanych typów tej choroby. Istnieją dwie metody typowania amyloidu: spektrometria mas (uznawana za „złoty standard”) i mikroskopia immuno-elektronowa.

Badania w diagnostyce amyloidozy AL

By upewnić się, czy pacjent zmaga się z amyloidozą AL, potrzebne są dodatkowe testy. Badaniem przesiewowym jest immunofiksacja krwi i moczu- w poszukiwaniu białka monoklonalnego. Czulszym testem jest badanie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (z angielskiego: free light chains – FLC). Obecność patologicznych wolnych łańcuchów lekkich w surowicy jest warunkiem koniecznym do postawienia rozpoznania.

Ponieważ opisane powyżej barwienie tkanki tłuszczowej nie jest w 100% czułe, należy wykonać jeszcze trepanobiopsję, a pobrany materiał również zabarwić w kierunku amyloidu. Przeprowadzenie obu tych badań znacznie zwiększa szanse na rozpoznanie.

Kryteria rozpoznania amyloidozy AL

Choć istnieją precyzyjne kryteria rozpoznania amyloidozy AL (p. tabela poniżej), kilka procent pacjentów z tą chorobą nie spełnia wszystkich poniższych punktów.

Wszystkie cztery kryteria powinny być spełnione.

• Objawy uszkodzenia narządów spowodowane złogami amyloidu (np. niewydolność nerek, serca…)
• Dodatni wynik barwienia czerwienią Kongo biopsji tkanki podskórnej, nerki lub innego narządu
• Dyskrazja plazmocytowa (szpiczak mnogi, MGUS lub inna choroba z tej grupy), obecność białka monoklonalnego, naciek plazmocytów w szpiku lub innej tkance
• Potwierdzenie, że amyloid wywodzi się z łańcuchów lekkich immunoglobuliny w badaniu spektrometrii masowej lub mikroskopii elektronowej

2-3% pacjentów z amyloidozą AL nie spełnia wyżej wymienionych kryteriów.

Źródło:  na podstawie Jurczyszyn A., Olszewska-Szopa M, Kostkiewicz M., Suska A.,  Jędrzejczak WW, Jamroziak K. „Amyloidoza. Poradnik dla pacjentów” 2018

Jak ocenić zaawansowanie choroby?

Organem krytycznym, czyli takim, którego zajęcie jest najważniejsze dla ustalenia rokowania i wyboru leczenia amyloidozy, jest mięsień serca. Innym ważnym narządem są nerki. Im bardziej zajęte są ważne dla życia narządy, tym większe zaawansowanie choroby.

Badania funkcji serca

Identyfikacja depozytów amyloidu w sercu jest niezwykle istotna dla prognozowania przebiegu choroby i planowania terapii. Jest to możliwe przy pomocy nieinwazyjnych metod obrazowych, do których należy badanie echokardiograficzne, rezonans magnetyczny i badanie izotopowe.

Obraz amyloidozy serca w badaniu echokardiograficznym
(zaznaczona pogrubiona przegroda międzykomorowa)

Echokardiografia, czyli ultrasonograficzna ocena serca, to obecnie „złoty standard” w rozpoznawaniu amyloidozy serca. Nacieczenie amyloidem nadaje charakterystyczny wygląd mięśnia sercowego, który został opisany jako „iskrzące się ziarnistości” (zwiększona echogeniczność). W amyloidozie dochodzi do pogrubienia jego ścian, co daje obraz koncentrycznego (dośrodkowego) przerostu mięśnia, szczególnie w obrębie przegrody międzykomorowej, przy braku współistniejącego nadciśnienia tętniczego w wywiadzie. Jednak w rzeczywistości w amyloidozie masa mięśnia sercowego nie powiększa się, ponieważ amyloid odkładany jest w przestrzeniach miedzykomórkowych. Frakcja wyrzutowa (z angielskiego: enjection fraction- EF) jest zwykle prawidłowa, z zachowaną czynnością skurczową, co odróżnia tę chorobę od wielu innych rodzajów niewydolności krążenia. Obserwuje się natomiast zaburzenia napełniania komór (zwłaszcza prawej), wynikające z upośledzonego rozkurczu mięśnia sercowego. Niewydolność rozkurczowa jest typowa dla amyloidozy, nawet we wczesnym okresie zajęcia serca. Upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory rozpoznaje się rzadko i wyłącznie w zaawansowanym okresie choroby. Pogrubienie płatków zastawek oraz obecność płynu w worku osierdziowym uzupełnia obraz zmian echokardiograficznych w amyloidozie serca.

Najprostszym badaniem czynnościowym jest EKG (elektrokardiografia), w którym stwierdzić można niski woltaż załamków QRS spowodowany uszkodzeniem mięśnia serca. Czasem zapis fałszywie sugeruje podejrzenie zawału serca (przez obecność zespołów qS w odprowadzeniach przedsercowych). Należy podkreślić, iż niskie napięcia nie są obserwowane w zajęciu serca w amyloidozie starczej, co utrudnia diagnostykę różnicową z przerostem mięśnia sercowego wtórnym do nadciśnienia tętniczego u osób w podeszłym wieku.

Spośród badań obrazowych większą wartość diagnostyczną w rozpoznawaniu amyloidozy z zajęciem serca ma rezonans magnetyczny. Wykonuje się specjalistyczną wersję tego badania dedykowaną ocenie serca. Pozwala ona na dokładniejszą niż echokardiografia ocenę grubości wszystkich ścian serca. Obserwowana zmiana sygnału z charakterystycznym późnym wzmocnieniem po podaniu znacznika (gadolinu) jest obrazem typowym dla amyloidozy. Niestety, obraz ten pojawia się dopiero w zaawansowanej postaci choroby. W chwili obecnej brakuje danych dotyczących przydatności MRI we wczesnym rozpoznawaniu zajęcia serca.

Jakkolwiek badanie echokardiograficzne jest standardem, od którego zaczyna się diagnostykę w kierunku amyloidozy, a rezonans magnetyczny jest metodą wnoszącą więcej informacji niż echo, badaniem uznanym jako pierwszy krok w różnicowaniu pomiędzy kardiomiopatią ATTR i AL jest scyntygrafia serca. Badanie scyntygraficzne polega na zobrazowaniu za pomocą gammakamery emitowanego przez izotop technetu mało szkodliwego promieniowania gamma. Badanie to charakteryzuje się wysoką czułością i swoistością, nawet w przypadku wczesnego, bezobjawowego okresu choroby. Dużą wartość diagnostyczną ma scyntygrafia z wykorzystaniem znacznika ^99mTc-DPD, który bardzo łatwo lokalizuje się w sercu pacjentów z amyloidozą ATTR, zarówno postacią rodzinną jak i starczą, dlatego znacznik ten stosowany jest najczęściej. Podczas badania pacjentowi podaje się dożylnie preparat zawierający radioizotop ^99mTc-DPD. Nie jest potrzebne specjalne przygotowanie, badanie może być wykonywane wielokrotnie i w każdym wieku. Pochłonięta przez pacjenta dawka promieniowania gamma jest absolutnie bezpieczna dla zdrowia – nie jest większa niż ta, którą otrzymuje się podczas badań rentgenowskich. Izotop rozpada się w niedługim czasie i jest wydalany z organizmu. Badanie z użyciem ^99mTc-DPD oprócz wartości diagnostycznej ma również wysoką wartość prognostyczną w przewidywaniu groźnych dla życia arytmii, hospitalizacji z  powodu niewydolności  serca, zawału serca i udaru. Utrudnieniem dla wykonywania tego badania jest ograniczona dostępność do wybranych ośrodków diagnostycznych. Zakład Medycyny Nuklearnej Krakowskiego Szpitala Specjalistycznego im. Jana Pawła II posiada niezbędne doświadczenie w tym zakresie. Skierowanie na badanie jest możliwe w chwili obecnej u pacjentów hospitalizowanych w Szpitalu im. Jana Pawła II lub w innych jednostkach szpitalnych posiadających umowę na badanie ze Szpitalem im. Jana Pawła II. Badanie to można również obecnie wykonać w Pracowni Scyntygrafii Centrum Onkologii-Instytutu Marii Curie-Skłodowskiej w Warszawie.

Stopień uszkodzenia serca można też oceniać na podstawie stężenia markerów we krwi. Najbardziej wartościowymi wskaźnikami są NT-proBNP (N-końcowy propeptyd natriuretyczny typu B) oraz troponina. Z uwagi na łatwość wykonania i powtarzalność są one bardzo cenne w monitorowaniu efektów leczenia. Ocena ich poziomu w momencie rozpoznania ma wartość prognostyczną (p. tabela: czynniki prognostyczne wg Mayo). Im wyższe wartości, tym bardziej uszkodzony mięsień sercowy i tym większe jest ryzyko powikłań w czasie chemioterapii.

Czynniki prognostyczne wg Mayo:

• Troponina T
  0,025 ng/ml
• NT-proBNP
  1800 pg/ml
• Różnica FLC
  18 mg/dl

Serce w amyloidozie

W wielu typach amyloidozy dochodzi do zajęcia serca. W amyloidozie AL uszkodzenie tego ważnego narządu stwierdza się u ¾ pacjentów, u połowy zaś obserwuje się objawy jego niewydolności. Powyżej omówiono badania wykonywane celem oceny jego funkcji. Wydolność serca ma kluczowe znaczenie dla ustalenia bezpiecznego leczenia. Jeśli serce jest bardzo uszkodzone, chorego nie można zakwalifikować do procedury autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych szpiku (z angielskiego: autologous stem cell transplantation- ASCT) proponowanej w amyloidozie AL. Im bardziej uszkodzone serce, tym ostrożniej należy dobierać chemioterapię stosowaną w amyloidozie AL.

Źródło: na podstawie Jurczyszyn A., Olszewska-Szopa M, Kostkiewicz M., Suska A., Jędrzejczak WW, Jamroziak K. „Amyloidoza. Poradnik dla pacjentów” 2018