Od kilku lat działa na rzecz poprawy rozpoznawania i leczenia różnych typów amyloidozy Polska Sieć Amyloidozy, stworzona w celu edukacji lekarzy i pacjentów, poprawy diagnostyki i leczenia tej grupy rzadkich chorób – docelowo poprawy losu pacjentów z tym rozpoznaniem. Prof. Jamroziak jest pomysłodawcą tej inicjatywy, ale osób, które przyczyniły się do wspólnej działalności, jest znacznie więcej. To grupa „zapalonych”, zainteresowanych amyloidozą specjalistów z wielu różnych dziedzin (hematologów, kardiologów, nefrologów, patologów, gastroenterologów, reumatologów, diagnostów), ponieważ amyloidozy to skomplikowane, wielonarządowe choroby, wymagające wielospecjalistycznego podejścia. Prof. Jamroziak jest też głównym organizatorem konferencji naukowych „Amyloidoza”, adresowanych do specjalistów różnych dziedzin zajmujących się diagnostyką i terapią amyloidozy. O tej grupie chorób mówi się w Polsce coraz więcej, co jest także skutkiem opracowania nowych przełomowych terapii dla amyloidozy AL i amyloidozy transtyretynowej, niestety jeszcze nie refundowanych w Polsce.
28 lutego obchodzimy Dzień Chorób Rzadkich. Jedną z nich jest amyloidoza.
Ilu jest chorych na amyloidozę AL w Polsce?
To trudne pytanie, ponieważ nie mamy w Polsce dobrych rejestrów dotyczących chorych na amyloidozę AL i inne rzadsze amyloidozy. Ich częstość nie jest dokładnie poznana, prawdopodobnie wielu pacjentów pozostaje bez rozpoznania i umiera na te choroby. W krajach europejskich i USA, a więc w zbliżonych do naszej populacjach, liczbę nowych zachorowań ocenia się na ok. 1 przypadek na 100 000 osób rocznie. A więc w Polsce powinniśmy diagnozować ok. 400 nowych chorych rocznie, a liczba żyjących pacjentów z amyloidozą AL powinna być kilkukrotnie większa. Niska wykrywalność tej choroby w kraju prawdopodobnie powoduje, że liczby nowo diagnozowanych pacjentów są mniejsze.
Od kiedy jest znana ta choroba, jaka jest jej epidemiologia i z czym się ją różnicuje?
Amyloidozę jako zjawisko patologiczne, czyli pod kątem anatomicznym, opisał w XIX w. Rudolf Virchov. Bardzo długo nie znano jednak mechanizmów powodujących tę chorobę. Stwierdzając amyloid, czyli patologiczne białko, które wykazuje charakterystyczne zabarwienie w świetle spolaryzowanym po barwieniu czerwienią Kongo, różnicowanie należy przeprowadzić pomiędzy różnymi chorobami z grupy amyloidoz. Nazwa danej amyloidozy wywodzi się od nazwy włókienkowego białka amyloidowego, które prowadzi do powstania zespołu objawów. Zdecydowanie najczęstsze są amyloidoza AL, amyloidoza transtyretynowa (ATTR) i amyloidoza wtórna (AA). Ich objawy są bardzo zróżnicowane i zależą od rodzaju i liczby zajętych narządów, najczęściej nerek lub serca, ale zajęty może być właściwie każdy organ (odkładanie się amyloidu w narządzie z czasem powoduje jego niewydolność). Amyloidoza AL to choroba zbliżona do szpiczaka plazmocytowego, w której prekursorami są łańcuchy lekkie immunoglobulin wytwarzane przez komórki nowotworowe – plazmocyty. Pacjent z późno rozpoznawaną amyloidozą AL, często wyniszczony, wyglądający jak w zaawansowanej chorobie nowotworowej, np. raku z przerzutami, bywa początkowo diagnozowany w kierunku rozsianej choroby nowotworowej, której jednak nie udaje się stwierdzić. Chorzy z zajęciem serca lub nerek trafiają często do kardiologa i nefrologa, i różnicowanie prowadzone jest z innymi chorobami tych narządów.
Wyróżnia się dwa typy amyloidoz transtyretynowych. W pierwszym z nich, dawniej nazywanym amyloidozą starczą, prekursorem amyloidu jest prawidłowe białko transtyretyna (TTR), a więc chorobę określa się jako amyloidozę ATTR typu dzikiego (wild-type), w skrócie amyloidozę ATTRwt. Drugą, dziedziczną postać choroby powoduje mutacja genu TTR i nazywa się ją amyloidozą ATTR typu zmutowanego – ATTRm (od mutated).
Amyloidoza wtórna rozwija się w przebiegu przewlekłych procesów zapalnych na tle infekcyjnym lub autoimmunizacyjnym, a prekursorem amyloidu w tej chorobie jest jedno z białek ostrej fazy —surowiczy amyloid A (SAA).
W tej chwili ocenia się, że ok. 70-80% wszystkich amyloidoz stanowi amyloidoza AL. U ok. 60-70% pacjentów dotyczy ona serca – albo jest to jedyny zajęty narząd, albo jeden z kilku zajętych. Z tego punktu widzenia jest to też najczęstsza amyloidoza serca. Prawdopodobnie niedoszacowana jest też częstość drugiej amyloidozy – ATTRwt – która dotyczy prawie wyłącznie serca i rozwija się u starszych mężczyzn. Ta choroba objawia się restrykcyjną (rozkurczową) niewydolnością serca, a w obrazie USG czy rezonansu magnetycznego pogrubieniem jego ścian. Jest prawdopodobnie sporo częstsza niż do tej pory sądzono, tylko wciąż rzadko rozpoznawana. Aktualnie jest to bardzo interesujący temat w kardiologii i w ciągu niewielu lat będziemy wiedzieli o tej chorobie dużo więcej. Również dlatego, że zarejestrowane są nowe, nowoczesne terapie jej dedykowane.
Jakie ośrodki na świecie i w Polsce zajmują się amyloidozami?
Jest wiele uznanych ośrodków. Najważniejsze to Mayo Clinic w St. Zjednoczonych, referencyjny ośrodek dla całego świata, z wzorcową diagnostyką i terapią amyloidozy, gdzie od wielu lat zajmują się tą chorobą. Do uznanych ośrodków europejskich należą centra w Londynie (National Amyloidosis Center), w Pawii i w Heidelbergu. W zasadzie w każdym dużym kraju europejskim jest przynajmniej jeden uznany ośrodek. Zarówno tam, jak i w Polsce wszystkie duże kliniki hematologii z reguły zajmują się amyloidozą AL, natomiast wyspecjalizowane ośrodki kardiologiczne amyloidozą transtyretynową, jednak ze względu na rzadkość tych chorób mają do czynienia z pojedynczymi pacjentami w skali roku. Dlatego potrzebne są wyspecjalizowane centra amyloidozy również w Polsce. Trwają zaawansowane prace nad utworzeniem takiego centrum w oparciu o jednostki Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, m.in. Klinikę Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych WUM, w której pracuję. Odbywa się to we współpracy międzyjednostkowej, np. Klinika Neurologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego zajmuje się od lat postacią zmutowaną amyloidozy transtyretynowej. Na razie powstałe centrum funkcjonuje nieformalnie w ramach Polskiej Sieci Amyloidozy, ale pracujemy nad nadaniem mu bardziej formalnego charakteru. Opracowujemy też w ramach tego ośrodka i w ramach niekomercyjnego badania Stirlight, o którym za chwilę powiem, nowe metody diagnostyczne. Nie są one nowe na świecie, są nowe w Polsce. Mowa o typowaniu amyloidu za pomocą spektrometrii mas i alternatywnie – z użyciem immunoelektroskopii elektronowej. Metoda pierwsza jest rozwijana w Zakładzie Medycyny Regeneracyjnej WUM. Nad tą drugą od 2017 r. prowadzone są prace, obecnie będące na zaawansowanym etapie, w Laboratorium Mikroskopii Elektronowej Narodowego Instytutu Onkologii.
Co różnicujemy za pomocą tych metod?
Amyloidoz znamy ponad 30 rodzajów, w tym kilka częstych, ale nie można wykluczyć, że u danego pacjenta mamy do czynienia z którąś z rzadszych. Jak już była mowa, najczęstsze to amyloidoza AL i amyloidoza transtyretynowa oraz amyloidoza wtórna. Musimy mieć możliwość zróżnicowania pomiędzy tymi typami, bo ich leczenie jest inne. Typowanie w większości przypadków jest możliwe za pomocą standardowego badania histopatologicznego (immunohistochemii). Mamy wielu dobrych histopatologów w Polsce, i jeżeli taki preparat z amyloidozy trafi w odpowiednie ręce, to w 2/3 przypadków zostanie postawione rozpoznanie, zwłaszcza gdy mamy do czynienia z amyloidozą AL lub z amyloidozą AA. Pozostałą 1/3 przypadków bardzo trudno jest rozpoznać tą metodą. Tu właśnie jest potrzebne typowanie, czyli identyfikacja białka, będącego podstawą dla amyloidu, innymi metodami. Te metody to przede wszystkim spektrometria mas (złoty standard), a alternatywnie immunomikroskopia elektronowa. Pozwalają one na uzyskanie wielu pozytywnych wyników, jednak w naszych rękach nadal są metodami bardziej naukowymi niż diagnostycznymi. Mimo to już w kilku przypadkach dzięki nim pacjent otrzymał odpowiednie leczenie. Są one i będą nadal rozwijane w ramach klinicznego badania niekomercyjnego, finansowanego przez Agencję Badań Medycznych (ABM) Starlight.
Coś więcej o tym badaniu?
Niekomercyjne badanie kliniczne Starlight dotyczy leczenia nowo rozpoznanej amyloidozy AL eksperymentalnym skojarzeniem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów GM-CSF z niedawno zarejestrowanym, nierefundowanym w Polsce, schematem immunochemioterapii D-VCD. Ponadto ma dodatkowo służyć wdrożeniu do praktyki diagnostycznej dwóch metod typowania amyloidu (spektrometria mas i immunomikroskopia elektronowa), o których wspominałem wcześniej. Uzyskaliśmy na nie finansowanie w ramach konkursu ABM, dotyczącego chorób rzadkich. Jego celem jest ocena skuteczności leczenia pacjentów z nowym rozpoznaniem amyloidozy AL (planujemy od jesieni tego roku włączyć 20 osób). Leczenie jest oparte m.in. o daratumumab – przeciwciało monoklonalne zarejestrowane w tej chorobie w ubiegłym roku[i]. Jest to przełomowy lek dla amyloidozy, nierefundowany w Polsce. W tym schemacie leczenia jest jeszcze dodatkowy lek – czynnik wzrostu sargramostin, aktywujący fagocytozę komórkową. Chcemy sprawdzić, czy będzie dochodziło do szybszego niszczenia złogów amyloidu i w ten sposób do odpowiedzi narządowej (poprawy w zakresie serca lub nerek tych pacjentów). Badanie jest już przygotowane, stworzyliśmy wszelkie potrzebne dokumenty, m.in. protokół badania, wybieramy ośrodki kliniczne (5 dużych ośrodków hematologicznych), kontraktujemy zakup leków. Badanie jest niekomercyjne, czyli większość procedur będzie finansowana przez NFZ.
Pacjent z amyloidozą rozpoznaną we wczesnym okresie zaawansowania ma o wiele lepsze rokowanie. Jakie są aktualnie problemy z wczesnym i właściwym rozpoznawaniem różnych typów amyloidoz w Polsce. Z czym głównie są związane – z brakiem wyspecjalizowanych ośrodków referencyjnych, diagnostyki?
Pacjent z mało nasilonym zajęciem jednego narządu, np. nerek, ma rokowanie zdecydowanie lepsze niż np. chory z rozpoznaniem szpiczaka plazmocytowego. Jednak takie wczesne rozpoznania są rzadkie. Brakuje świadomości, że taka choroba istnieje, i bynajmniej nie jest taka rzadka. Te informacje staramy się przekazywać m.in. w ramach Polskiej Sieci Amyloidozy. Niska wykrywalność wynika nie tylko braku odpowiedniego doświadczenia u większości lekarzy, co jest naturalną konsekwencją niskiej zachorowalności, ale także interdyscyplinarnego charakteru amyloidoz. Objawowe zajęcie różnych krytycznych narządów (serce, wątroba, nerki, układ nerwowy, układ pokarmowy) wymaga często skoordynowanej współpracy specjalistów różnych dziedzin medycyny. Dlatego najlepszą formą opieki nad pacjentami z podejrzeniem i następnie rozpoznaniem amyloidozy wydaje się współpraca w obrębie zespołów odpowiednich specjalistów w dużych wielospecjalistycznych jednostkach klinicznych.
W 2017 r. po raz pierwszy odbyła się interdyscyplinarna konferencja „Amyloidoza”. Czy są inne projekty na rzecz poprawy rozpoznawania i leczenia amyloidozy w Polsce?
Ta doroczna konferencja wciąż zyskuje na popularności. Zapraszamy na nią uznanych ekspertów zagranicznych. W zeszłym roku były to najbardziej uznane autorytety Mori Gertz i Angela Dispenzieri z najbardziej utytułowanego ośrodka, wspomnianej już Mayo Clinic. Kończymy redakcję monografii na temat amyloidoz, powstałej wysiłkiem wielu polskich specjalistów. Z pewnością przyczyni się ona do poprawy wiedzy o diagnostyce i terapii tej grupy chorób w środowisku lekarskim.
W ramach aktywności edukacyjnej Polska Sieć Amyloidozy prowadzi stronę internetową www.amyloidoza.edu.pl, przeznaczoną dla lekarzy różnych dziedzin związanych z diagnostyką lub leczeniem amyloidozy, dla pacjentów z tą chorobą i członków ich rodzin. Zawiera przystępne informacje o chorobie, metodach diagnostycznych i leczeniu amyloidoz oraz wybór aktualizowanych doniesień naukowych na temat postępów klinicznych i naukowych w tej dziedzinie.
Na ile w Polsce dostępne są najnowsze standardy postępowania w amyloidozie?
Leki stosowane w leczeniu przyczynowym amyloidozy AL to najczęściej te same terapie, które zostały opracowane dla szpiczaka plazmocytowego. Część z nich jest refundowana, np. bortezomib. Brakuje finansowania dla przełomowej terapii – daratumumabu, który jako pierwszy lek uzyskał rejestrację w tej chorobie. Do osiągnięcia światowego standardu potrzeba nie tylko leków. Ważne są też nowoczesne metody typowania amyloidu, o których wspominałem, a także skoordynowana opieka w ramach wielospecjalistycznych centrów amyloidozy.
[1] 15 stycznia 2021 r. Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) – na podstawie wyników badań 3 fazy ANDROMEDA, w którym osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, znacznie wyższy całkowity odsetek remisji hematologicznych w ramieniu z daratumumabem – wydała przyspieszoną zgodę na zastosowanie kombinacji daratumumabu i hialuronidazy (Darzalex Faspro, Janssen Biotech Inc.) w skojarzeniu z bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem w leczeniu nowo rozpoznanej amyloidozy łańcuchów lekkich (light chain amyloidosis, AL).